推动乳腺癌诊治进入个体化时代

随着肿瘤相关研究的深入以及基因检测技术在临床应用水平的进步，肿瘤综合诊治理念已经在细化解剖学分期、精确掌握宏观肿瘤负荷的基础上跨越至分析肿瘤生物学特性、研发靶向治疗药物的新阶段。美国癌症联合委员会（AJCC）第8版乳腺癌分期系统专家委员会依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）及组织学分级4项生物标志物及多基因检测信息，首次建立了全新的乳腺癌预后分期评价系统。其优先采用预后分期系统进行评价的临床推荐原则，将成为人类与癌症抗争史上重大的革命性事件。癌症分期体系从宏观解剖学到微观病理学，并逐渐加入多基因检测信息，标志着肿瘤治疗从群体治疗到分类治疗的进步，并推动乳腺癌诊治进入个体化时代。

　2016年10月，美国癌症联合会（AJCC）第8版癌症分期手册出版，最终确定于2018年1月1日在全球启动执行。2017年，美国癌症学会《临床医师癌症杂志》（影响因子：187.04）刊登由诸多著名乳腺肿瘤专家联合署名的《乳腺癌：美国癌症联合委员会第八版癌症分期手册的重大变化》一文，进一步对更新的乳腺癌分期理念及依据作出解释，并高度评价了新版乳腺癌预后分期系统在今后乳腺癌诊治过程中的划时代意义【1】。

美国癌症联合会（AJCC）第8版癌症分期手册

美国癌症联合会（AJCC）第8版癌症分期手册

回顾1977年第1版AJCC癌症分期手册出版至今的40年历程，AJCC始终坚持以原发肿瘤（T）、区域淋巴结（N）及远隔部位转移（M）为基础的解剖学信息为依据，形成了经典的TNM分期系统【2】。此次乳腺癌分期系统更新中非解剖学生物标志物的加入使得分期能够反映肿瘤的内在本质，为乳腺癌个体化诊疗提供有力工具。

一、AJCC第8版乳腺癌预后分期重点

AJCC第8版乳腺癌分期系统更新涉及解剖学信息、生物标志物、多基因检测、癌症风险评估模型等方面。其中，在TNM分期基础上增加了雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）及组织学分级4项生物标志物及多基因检测等内容，所形成的预后分期系统成为本次更新的最大亮点【3】。第8版分期系统为了临床医生能够理性理解和应用分期系统的推荐意见，首次建立了AJCC证据等级概念。此次纳入预后分期的几项生物标志物及多基因检测方法均获得I级，即最高等级的证据支持，其预后预测价值已获得充分验证【4】。

二、乳腺癌生物标志物及多基因检测

第8版乳腺癌预后分期系统纳入生物标志物前的数十年，ER、PR、组织学分级、HER2等生物标志物对治疗指导及预后预测的价值已陆续获得验证。其中，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南始终以TNM分期为基本依据，同时参考肿瘤分子标志物制定宏观和分类治疗策略。2011年圣加仑专家共识推荐利用ER、PR、HER2、Ki67为依据，建立分子分型的理念已经在乳腺癌专业领域获得广泛共识，奠定了生物标志物在乳腺癌临床诊治中的地位。

激素受体是乳腺癌临床最早被发现可用于预测预后并指导治疗的生物标志物。20世纪60年代乳腺组织中ER及PR被发现；20世纪70年代以来，选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬用于乳腺癌治疗。激素受体状态在多年的临床应用中积累了大量相关资料，其价值也获得充分肯定，并在乳腺癌诊疗中占据了重要地位。目前，已经明确激素受体阴性乳腺癌往往分化程度较低，侵袭性更强，预后更差【5】。而美国国家癌症研究所（NCI）监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库资料统计ER阳性/PR阳性、ER阳性/PR阴性、ER阴性/PR阳性及ER阴性/PR阴性患者分别占63%、13%、3%和21%【6】。同时，激素受体阳性患者，由于ER、PR表达情况不同，其预后也有所差别，甚至同为ER阳性患者，PR阴性较PR阳性患者预后更差【7】。

HER2受体发现较晚，但其受重视程度不亚于激素受体

HER2受体发现较晚，但其受重视程度不亚于激素受体。现已证明，HER2基因参与细胞增殖调控，在一部分乳腺癌患者中，HER2基因扩增与肿瘤发生发展密切相关，HER2基因扩增的乳腺癌细胞增殖往往更加旺盛，组织学分级更高，预后不佳【8-9】。由于HER2在HER2阳性乳腺癌的发展中具有关键作用，针对HER2的靶向治疗取得了良好效果。第一种人源抗HER2单克隆抗体曲妥珠单克隆抗体于1998年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性乳腺癌，随后NSABP-B31、NCCTG-N9831、HERA、BCIRG-006研究探索了曲妥珠单克隆抗体在乳腺癌辅助治疗中的价值，结果表明，曲妥珠单克隆抗体的应用显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。因HER2在乳腺癌预后预测及治疗指导中的重要价值，2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理医师学院（CAP）HER2检测指南要求所有浸润性乳腺癌均应常规行HER2检测【10】。2013年，ASCO/CAP指南对HER2检测标准进行了进一步规范及改进，为临床诊疗提供更加合理的参考依据【11】。随着抗HER2治疗的普及与常规化，HER2阳性对患者的预后预测意义也在发生变化，在接受标准抗HER2治疗的前提下，HER2阳性成为预后较好的指标。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心建立的乳腺癌预后评分系统中分别纳入了病理TNM分期、组织学分级、ER状态、HER2状态，其中HER2阴性者风险评分更高【1】。在第8版AJCC乳腺癌预后分期系统中，其他分期因素相同的情况下，HER2阳性病例的预后分期通常较HER2阴性者更早【4】。

浸润性乳腺癌组织学分级直接反映肿瘤的分化程度。目前，组织学分级参照诺丁汉分级标准，根据腺管形成、细胞核多形性、核分裂像对乳腺癌进行评分与分级，为衡量乳腺癌的恶性程度提供了客观指标。诺丁汉分级标准的形成经过了长期摸索。1957年Bloom和Richardson在Scarff等研究的基础上首次提出半定量化的乳腺癌组织学分级方法，根据腺管形成、细胞核多形性及核分裂像三项进行评分，每项评分1～3分，根据三项得分之和将乳腺癌划分为低级别（Ⅰ级，3～5分）、中级别（Ⅱ级，6～7分）和高级别（Ⅲ级，8～9分）【12】。1960年，Elston和Ellis进一步提出各分级特征的量化标准，使得该系统具有更高的可重复性，最终形成了沿用至今的诺丁汉分级系统【13】。该系统自问世以来，众多研究证明组织学分级与患者预后密切相关，是预测预后，协助制定临床决策的重要工具之一。

在乳腺癌诊治的探索中，以TNM分期为基础结合生物标志物，对乳腺癌治疗提供更准确的参考依据始终受到重视。回顾10余年来圣加仑共识的变化历程可以发现，2005年圣加仑共识在TNM分期基础上尝试增加免疫组织化学表型并制定复发风险分级【14】；2007年圣加仑共识强化了免疫组织化学表型的重要性【15】；2011年按基因类型将乳腺癌分为4种分子亚型，并利用ER、PR、HER2和Ki67组成的替代分型标准进行临床病理分型，以指导治疗决策【16】；2013年及2015年共识对替代分型标准进行了修订及完善【17-18】。分子分型的出现使乳腺癌生物标志物得以整合，对指导乳腺癌科学治疗意义重大，同时，奠定了AJCC第8版制定乳腺癌预后分期的基础。

除了利用免疫组织化学、荧光原位免疫杂交技术等进行检测的生物标志物，各种多基因检测方法在乳腺癌中的应用也逐渐走向临床。第8版AJCC乳腺癌分期共纳入5种多基因检测方法，包括Oncotype DX、Mammaprint、EndoPredict、PAM50（Prosigna）以及Breast Cancer Index，但是，目前仅Oncotype DX因证据水平充分而作为预后分期的依据。之后随着更多证据的积累，相信会有更多的多基因检测方法加入预后分期表格。尽管目前我国国内尚缺乏进行多基因检测的途径，临床实践中多基因检测尚未获得常规推荐，但也应积极进行相应探索。

三、乳腺癌预后分期的临床意义

癌症精准医疗和个体化诊治的关键在于发现并掌握肿瘤的生物学本质信息，并为临床制定同病异治，异病同治决策提供有价值的科学依据【19】。回顾人类与肿瘤抗争的历史，在大数据的基础上，AJCC建立并完善了以解剖学为基本依据，宏观评价肿瘤负荷的癌症分期体系。历时40年历程，通过不断细化和完善影像学及组织病理学方法对TNM的评价技术手段，使实体肿瘤负荷的判定越来越客观和准确，并奠定了首先判定肿瘤能否R0切除为基本原则，再讨论制定癌症系统治疗决策的传统临床观念。而探索“最大安全”手术范围的“加法”思维，与顾及生存质量、缩小手术“减法”理念之间的博弈，演绎了现代肿瘤学从单纯外科手术到外科手术＋系统性综合治疗的进步历程【20】。时至今日，部分领域肿瘤基础研究无法深入，治疗方式单一，仍然依赖外科医生在手术台上的浴血奋战。

近年来，伴随对乳腺癌基础研究的进步，在细化解剖学分期、良好掌握宏观肿瘤负荷的基础上，综合诊治理念已经跨越到分析肿瘤生物学特性，结合基因检测信息，研发靶向药物的新阶段。第8版AJCC乳腺癌预后分期系统首次确定以ER、PR、HER2和组织学分级4项生物标志物作为预后评价依据，推动了临床肿瘤学综合预后评价体系由量变到质变的升华。优先依据解剖学及生物学信息进行乳腺癌预后分期评价的全新临床诊治原则，也将成为人类抗癌历程中重大的革命性事件。

四、小结

乳腺癌诊治

第8版AJCC癌症分期系统专家委员会首次建立了全新的乳腺癌预后分期系统，其中，在大数据分析基础上，以Ⅰ类证据等级纳入ER、PR、HER2和组织学分级4项生物学标志物及多基因检测使得预后分期合理、可行，并成为传统解剖学分期的重要补充。而优先采用预后分期系统进行评价的临床推荐原则，将成为人类与癌症抗争史上重大的革命性事件。癌症分期体系从宏观解剖学到肿瘤生物学水平的进步，体现了临床肿瘤学综合预后评价体系从量变到质变的升华。并推动了个体化医疗从理论到实践的重大转变【21】。

2018年1月1日，第8版AJCC癌症分期将在全球启动。AJCC专家组明确指出，应用预后分期评价的前提是患者必须接受规范、合理的治疗。结合中国国情，正确理解AJCC第8版预后分期系统并开展相应研究，对于我国顺利并合理应用预后分期意义重大。为了探讨乳腺癌预后分期的临床价值，笔者针对2008年1月1日至2014年12月31日北京大学第一医院乳腺疾病中心收治的浸润性乳腺癌确诊病例进行了回顾分析，共1845例临床病理资料及随访信息完整的患者进入本研究。结果显示，与解剖学分期相比较，55.8%的患者预后分期发生变化，其中29.0%的患者疾病分期提高，26.8%的患者疾病分期下降。不同分子分型乳腺癌患者预后分期改变也各有其特点。通过对该数据的分析可以发现，半数以上患者的预后分期发生变化绝非偶然事件，应引起临床医生重视。以生物学特性为依据，全新建立的乳腺癌预后分期系统对传统解剖学分期评价起到了非常重要的补充作用。而不同的分子亚型预后分期变化特点不同，进一步证明了乳腺癌生物学本质在预后评价中举足轻重的地位，并有助于临床医生从更深层次理解肿瘤特性。从依靠解剖学分期评价肿瘤负荷并实施R0切除，到结合生物学信息为依据的预后分期系统制定临床决策，乳腺癌临床医学已经完成从群体治疗进入到分类治疗观念体系的过渡。

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原文参见：协和医学杂志. 2017;8(4-5):235-238.